Желчные кислоты играют ключевую роль в болезни Альцгеймера

Желчные кислоты, давно известные своей ролью в переваривании жиров и печеночном метаболизме, также влияют на центральную нервную систему. Они действуют как сигнальные молекулы, способные модулировать гомеостаз мозга через ось печень-кишечник-мозг. Эти соединения, вырабатываемые печенью из холестерина, преобразуются кишечными бактериями во вторичные желчные кислоты, а затем в значительной степени перерабатываются организмом. Небольшая часть даже достигает мозга, где они могут пересекать гематоэнцефалический барьер в зависимости от своей гидрофильной или липофильной природы.

При болезни Альцгеймера, характеризующейся накоплением бета-амилоидных пептидов и аномальных тау-белков, профили желчных кислот часто нарушены. Исследования показывают снижение первичных желчных кислот и увеличение вторичных, особенно гидрофобных, таких как дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Последние, в избытке, способствуют нарушению гематоэнцефалического барьера и нейротоксичности, усугубляя симптомы заболевания. Наоборот, некоторые гидрофильные желчные кислоты, такие как тауроурсодезоксихолевая кислота, оказывают защитное действие, уменьшая воспаление и ограничивая образование амилоидных бляшек.

Эти молекулы действуют непосредственно в мозге, активируя специфические рецепторы, такие как FXR и TGR5, которые регулируют активность нейромедиаторов и нейроповеденческие реакции. Например, FXR подавляет выработку провоспалительных цитокинов, тогда как TGR5 ограничивает активацию микроглиальных клеток, тем самым снижая нейровоспаление. Кроме того, желчные кислоты стимулируют выделение кишечных гормонов, таких как ГПП-1 и FGF19, которые улучшают чувствительность к инсулину в мозге и поддерживают когнитивные функции. ГПП-1, в частности, усиливает выработку нейротрофических факторов, защищая нейроны от дегенерации.

Параллельно желчные кислоты влияют на состав микробиоты кишечника. Некоторые бактерии, такие как представители группы Clostridium, преобразуют первичные кислоты во вторичные, потенциально нейротоксичные. Дисбаланс этой флоры, называемый дисбиозом, может усугублять механизмы болезни Альцгеймера, способствуя накоплению вредных метаболитов. Блуждающий нерв, соединяющий кишечник с мозгом, также играет ключевую роль, передавая сигналы, связанные с этими метаболитами, и способствуя регуляции воспаления и когнитивных функций.

Наконец, гидрофильные желчные кислоты, такие как урсодезоксихолевая кислота, продемонстрировали нейропротекторные свойства в доклинических моделях, ослабляя повреждения мозга и сохраняя память. Их терапевтический потенциал, хотя и многообещающий, все еще требует глубоких клинических испытаний для подтверждения эффективности у человека. Таким образом, желчные кислоты представляют собой инновационный подход для понимания и лечения болезни Альцгеймера, нацеливаясь как на центральные, так и на периферические механизмы этого сложного заболевания.

Informations et sources

Référence scientifique

DOI : https://doi.org/10.1007/s00210-026-05516-1

Titre : Bile acids in Alzheimer’s disease: a double-edged sword in gut–liver–brain signaling and neurodegeneration

Revue : Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Rehana Basri; Hayder M. Al-kuraishy; Mubarak Alruwaili; Ali I. Al-Gareeb; Ali K. Albuhadily; Athanasios Alexiou; Marios Papadakis; Safaa A. Faheem; Gaber El-Saber Batiha