胆汁酸はアルツハイマー病において重要な役割を果たす

胆汁酸は、長らく脂肪の消化や肝臓の代謝における役割で知られてきたが、中枢神経系にも影響を与える。これらはシグナル分子として機能し、肝臓-腸-脳軸を介して脳のホメオスタシスを調節することができる。これらの化合物は、コレステロールから肝臓で生成され、腸内細菌によって二次胆汁酸に変換された後、体内で大部分がリサイクルされる。その中の一部は脳にまで達し、親水性または疎水性の性質に応じて血液脳関門を通過することができる。

アルツハイマー病は、ベータアミロイドペプチドと異常タンパク質タウの蓄積を特徴とするが、胆汁酸のプロファイルはしばしば乱れている。研究によれば、一次胆汁酸が減少し、二次胆汁酸、特にデオキシコール酸やリトコール酸などの疎水性胆汁酸が増加する。これらの胆汁酸が過剰になると、血液脳関門の破壊や神経毒性を引き起こし、病気の症状を悪化させる。一方、タウロウルソデオキシコール酸などの親水性胆汁酸は、炎症を抑制し、アミロイドプラークの形成を抑えることで保護的な効果を発揮する。

これらの分子は、FXRやTGR5などの特定の受容体を活性化することで、直接脳内で作用する。FXRは例えば、炎症性サイトカインの産生を抑制し、TGR5はミクログリア細胞の活性化を抑制することで神経炎症を軽減する。さらに、胆汁酸はGLP-1やFGF19などの腸管ホルモンの分泌を刺激し、脳内のインスリン感受性を改善し、認知機能を支える。特にGLP-1は、神経栄養因子の産生を強化し、神経細胞を変性から守る。

同時に、胆汁酸は腸内マイクロバイオームの構成にも影響を与える。Clostridium群などの特定の細菌は、一次胆汁酸を潜在的に神経毒性のある二次胆汁酸に変換する。このフローラの不均衡（ディスバイオーシス）は、有害な代謝産物の蓄積を促進し、アルツハイマー病のメカニズムを悪化させる可能性がある。腸と脳を結ぶ迷走神経は、これらの代謝産物に関連するシグナルを伝達する重要な役割を果たし、炎症や認知の調節に寄与する。

最後に、ウルソデオキシコール酸などの親水性胆汁酸は、臨床前モデルにおいて神経保護作用を示し、脳損傷を軽減し、記憶機能を保護する。その治療的可能性は有望であるものの、ヒトにおける有効性を確認するためには、さらなる臨床試験が必要である。したがって、胆汁酸は、この複雑な疾患の中央および末梢のメカニズムの両方を標的とすることで、アルツハイマー病を理解し治療するための革新的な手がかりを提供する。

Informations et sources

Référence scientifique

DOI : https://doi.org/10.1007/s00210-026-05516-1

Titre : Bile acids in Alzheimer’s disease: a double-edged sword in gut–liver–brain signaling and neurodegeneration

Revue : Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Rehana Basri; Hayder M. Al-kuraishy; Mubarak Alruwaili; Ali I. Al-Gareeb; Ali K. Albuhadily; Athanasios Alexiou; Marios Papadakis; Safaa A. Faheem; Gaber El-Saber Batiha