Gallensäuren spielen eine Schlüsselrolle bei der Alzheimer-Krankheit

Gallensäuren, die lange Zeit für ihre Rolle bei der Fettverdauung und dem Leberstoffwechsel bekannt waren, beeinflussen auch das zentrale Nervensystem. Sie wirken als Signalmoleküle, die in der Lage sind, die zerebrale Homöostase über eine Leber-Darm-Hirn-Achse zu modulieren. Diese Verbindungen, die von der Leber aus Cholesterin produziert werden, werden von Darmbakterien in sekundäre Gallensäuren umgewandelt und anschließend zu einem großen Teil vom Organismus recycelt. Ein kleiner Teil erreicht sogar das Gehirn, wo sie je nach ihrer hydrophilen oder lipophilen Natur die Blut-Hirn-Schranke durchqueren können.

Bei der Alzheimer-Krankheit, die durch die Ansammlung von Beta-Amyloid-Peptiden und abnormalen Tau-Proteinen gekennzeichnet ist, sind die Profile der Gallensäuren oft gestört. Studien zeigen eine Abnahme der primären Gallensäuren und eine Zunahme der sekundären Gallensäuren, insbesondere der hydrophoben wie Desoxycholsäure und Lithocholsäure. Letztere fördern in übermäßigen Mengen den Bruch der Blut-Hirn-Schranke und die Neurotoxizität, wodurch die Symptome der Krankheit verschlimmert werden. Im Gegensatz dazu üben einige hydrophile Gallensäuren, wie Tauroursodesoxycholsäure, schützende Wirkungen aus, indem sie Entzündungen reduzieren und die Bildung von Amyloid-Plaques begrenzen.

Diese Moleküle wirken direkt im Gehirn, indem sie spezifische Rezeptoren wie FXR und TGR5 aktivieren, die die Aktivität von Neurotransmittern und neuroverhaltensbezogene Reaktionen regulieren. FXR hemmt beispielsweise die Produktion proinflammatorischer Zytokine, während TGR5 die Aktivierung von Mikrogliazellen begrenzt und so die Neuroinflammation verringert. Darüber hinaus stimulieren Gallensäuren die Freisetzung von Darmhormonen wie GLP-1 und FGF19, die die Insulinempfindlichkeit im Gehirn verbessern und kognitive Funktionen unterstützen. GLP-1 stärkt insbesondere die Produktion neurotropher Faktoren und schützt so die Neuronen vor Degeneration.

Gleichzeitig beeinflussen Gallensäuren die Zusammensetzung des Darmmikrobioms. Bestimmte Bakterien, wie solche der Gruppe Clostridium, wandeln primäre Gallensäuren in potenziell neurotoxische sekundäre Gallensäuren um. Ein Ungleichgewicht dieser Flora, Dysbiose genannt, kann daher die Mechanismen der Alzheimer-Krankheit verschlimmern, indem es die Ansammlung schädlicher Metaboliten fördert. Der Vagusnerv, der den Darm mit dem Gehirn verbindet, spielt ebenfalls eine Schlüsselrolle, indem er Signale im Zusammenhang mit diesen Metaboliten überträgt und so zur Regulierung von Entzündungen und Kognition beiträgt.

Schließlich haben hydrophile Gallensäuren wie Ursodesoxycholsäure in präklinischen Modellen neuroprotektive Eigenschaften gezeigt, indem sie Hirnschäden abschwächen und das Gedächtnis erhalten. Ihr therapeutisches Potenzial, obwohl vielversprechend, erfordert jedoch noch gründliche klinische Studien, um ihre Wirksamkeit beim Menschen zu bestätigen. Somit stellen Gallensäuren einen innovativen Ansatz dar, um die Alzheimer-Krankheit zu verstehen und zu behandeln, indem sie sowohl die zentralen als auch die peripheren Mechanismen dieser komplexen Pathologie ansprechen.

Informations et sources

Référence scientifique

DOI : https://doi.org/10.1007/s00210-026-05516-1

Titre : Bile acids in Alzheimer’s disease: a double-edged sword in gut–liver–brain signaling and neurodegeneration

Revue : Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Rehana Basri; Hayder M. Al-kuraishy; Mubarak Alruwaili; Ali I. Al-Gareeb; Ali K. Albuhadily; Athanasios Alexiou; Marios Papadakis; Safaa A. Faheem; Gaber El-Saber Batiha